En
la cuenca se asienta una población de 6,071,376 habitantes,
según el Conteo de 1995. En la subregión Alto Santiago
se localiza la segunda ciudad de la República Mexicana,
en cuanto a densidad de población: Guadalajara. Por ello,
casi el 90% de la población total de la cuenca se asienta
en esta subregión, la cual abarca menos del 50% de la superficie
total de la cuenca, lo que significa una densidad de 148 habitantes
por kilómetro cuadrado. En contraste, en la subregión
Bajo santiago la densidad es de apenas 16 habitantes por kilómetro
cuadrado.